Генная терапия, направленная на образование новых кровеносных сердечных сосудов
Мобилизация целительного потенциала сердца может предотвратить инфаркт и уменьшить боль при серьезном сужении коронарных артерий.
Сердце человека ежесуточно совершает более 100 тыс. ударов, выталкивая около 9 тыс. л обогащенной кислородом крови в аорту и направляя ее во все остальные кровеносные сосуды тела. Примерно 5% этого потока проходят через два основных проводящих пути — коронарные артерии, откуда кровь поступает в ветвящуюся сеть мелких кровеносных сосудов, питая каждое волокно сердечной мышцы.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ
- Сердце человека может при определенных условиях образовывать новые кровеносные сосуды. Эти так называемые коллатерали часто спасают пациента от смерти при инфаркте миокарда, снабжая кровью поврежденную область сердечной мышцы.
- По невыясненным пока причинам организм большинства больных с сердечно-сосудистыми патологиями не способен сформировать полноценную систему коллатеральной циркуляции.
- Для активации процесса сегодня пытаются использовать генную и клеточную терапию. В случае успеха она поможет избавить пациентов от болей в сердце и предотвратит инфаркт.
Когда кровяной сгусток или отложение холестерола на стенках коронарных артерий перекрывает поток крови в одном или нескольких местах, клетки сердечной мышцы перестают получать кислород и питательные вещества. Если ток крови не восстановится в течение короткого времени, соответствующая часть сердечной мышцы отомрет — у больного произойдет инфаркт. В зависимости от скорости распространения повреждения возникают перебои в работе сердца, либо оно вообще останавливается и человек умирает.
Поскольку клетки сердечной мышцы погибают не сразу после того, как перестают получать кислород, многих из них можно спасти, немедленно доставив пациента в больницу, где врачи смогут предотвратить необратимые изменения. В частности, можно устранить сужение артерий с помощью шунтирования или создать обходные пути,
минующие пораженный участок. Эти процедуры помогают избегнуть инфаркта и уменьшают боли, часто возникающие при серьезном сужении артерий, но они эффективны не всегда и нередко создают новые проблемы.
Известно, что у сердца есть свои способы справляться с блокадой коронарных артерий. Оно создает каналы, называемые коллатералями, по которым кровь направляется к обедненным кислородом областям сердечной мышцы. Коллатерали присутствуют у человека с рождения, но в норме кровь по ним не циркулирует. Они разрастаются и могут
появляться дополнительно при серьезных нарушениях кровоснабжения сердца по тем или иным причинам, но только в течение нескольких недель. У пациента с хорошо развитой системой коллатералей кровоснабжение по ней может поддерживать сердце в нормальном состоянии даже при полностью перекрытых артериях. Но чаще коллатеральная циркуляция недостаточно эффективна.
Целый ряд исследователей уже не один десяток лет занимаются поисками способов стимуляции образования новых коллатералей, обеспечивающих адекватное кровоснабжение сердца пациентов в случае необходимости. За это время все наши попытки, включая инъекции в сердечную мышцу различных белков, специфических генов и клеток, не привели к результату, который полностью бы нас удовлетворил. Но в последние несколько лет нам удалось существенно усовершенствовать наши подходы. Некоторые из них сейчас проходят клинические испытания.
В случае успеха первыми испытают облегчение пациенты, страдающие от болей в сердце, которые появляются при физической нагрузке, когда коронарные артерии, забитые бляшками, перестают справляться со своей работой. По разным причинам стандартная медикаментозная терапия, ангиопластика и хирургическое вмешательство не помогают многим пациентам (до нескольких миллионов по всему земному шару). Новый подход, устраняющий этот симптом, коренным образом изменит качество жизни больных. Сегодня многие из них не могут выходить из дома и им грозит второй или третий по счету инфаркт.
Образование коллатералей
Первый шаг на пути стимуляции формирования новых кровеносных сосудов состоит в выяснении механизма естественного появления и роста коллатералей. Уже давно обсуждаются две основные гипотезы относительно факторов, побуждающих к превращению существующих коллатеральных каналов в артерии среднего диаметра: усиление
тока крови в коллатералях и уменьшение содержания кислорода в пораженной сердечной мышце. Такие условия создаются всякий раз, когда происходит серьезное сужение коронарных артерий. Падение давления в артерии ниже места закупоривания обусловлено тем, что через суженный участок проходит меньше крови. Это вызывает дисбаланс в кровеносной системе, в результате которого нижележащие коллатерали «оттягивают» кровь из сосудов, питающих неповрежденные области сердца, и последние начинают испытывать кислородное голодание. Одни исследователи считают первопричиной образования новых сосудов усиление тока крови в коллатералях, другие — уменьшение содержания кислорода.
На самом деле здесь, скорее всего, важны оба фактора. Перетекание крови во вспомогательные каналы создает сдвигающее усилие, под действием которого из выстилки сосуда высвобождаются факторы роста, упрочняющие стенки сосуда и увеличивающие его просвет. Соответственно, новообразуемые артерии справляются с возросшим потоком крови. Между тем дефицит кислорода в сердечной мышце стимулирует высвобождение других факторов роста, которые, в свою очередь, запускают процесс образования новых коллатералей, превращающихся затем в артерии.
Исследования последних лет показали, что лишь у 20–30% пациентов с кардиологическими проблемами имеется хорошо развитая коллатеральная сеть. У остальных по непонятным причинам она не справляется с блокадой коронарных артерий. Возможно, все дело в высоком уровне холестерола и повреждении небольших сосудов, например при диабете.
Наличие или отсутствие развитой системы коллатералей — это во многих случаях вопрос жизни или смерти. Обследование 845 пациентов с серьезными сердечно-сосудистыми патологиями, проведенное в 2013 г. Кристианом Зейлером (Christian Seiler) с коллегами из Университетской клиники в Берне (Швейцария), показало, что если коллатеральная система замещает 25% нормального кровообращения, то вероятность смерти от инфаркта в ближайшие десять лет уменьшается на 67%.
Долгий путь
В течение последних 15 лет удалось найти всего один метод усиления коллатеральной циркуляции в области сердца, эффективность которого не вызывает сомнений: физические упражнения, заставляющие этот орган работать длительное время на пределе возможного. Обследование 60 мужчин с серьезными повреждениями коронарных артерий, результаты которых были опубликованы в Германии в 2016 г., показало, что десять часов интенсивной физической нагрузки или 15 часов нагрузки средней интенсивности в неделю в течение месяца увеличивают поток крови через коллатеральную сеть примерно на 40%. Пациенты из второй группы занимались от шести до восьми раз в день при нагрузке, составляющей 60% от максимальной, которую они могли выдержать до возникновения боли в груди.
Пациенты из первой группы занимались упражнениями четыре раза в день при 95%-ной нагрузке. Занятия проходили под наблюдением опытных врачей и тренеров. 40%-ное усиление коллатеральной циркуляции — это, по-видимому, максимальный физиологически достижимый предел. Данные, полученные в опытах на собаках, показали, что коллатеральная циркуляция может обеспечивать примерно треть обычного тока крови через коронарные артерии.
Вероятно, при увеличении физической нагрузки повышается давление в коронарных артериях, что приводит к выталкиванию крови в коллатерали. При регулярных занятиях происходят расширение их просвета и укрепление стенок. Появляются ли при этом новые коллатерали — неясно, поскольку такие сосуды в начале своего образования слишком малы, чтобы их можно было заметить при ангиографии.
Многим пациентам с серьезной сердечно-сосудистой патологией упражнения при умеренной нагрузке не помогают, и тогда приходится прибегать к комбинированной терапии из синтетических белков, специфических генов и целых клеток.
На первых этапах терапии применяли два основных белка, стимулирующих образование коллатералей: VEGF и FGF. Пробные испытания этих и некоторых других факторов роста дали обнадеживающие результаты, но при дальнейшем тестировании с участием большего числа испытуемых обнаружились многочисленные недостатки этого подхода. Самая серьезная проблема состояла в том, что для достижения результата приходилось вводить указанные белки и другие факторы роста в больших количествах, при этом в остальных частях кровеносной системы новые коллатерали не появлялись. В результате кровяное давление падало — иногда весьма значительно — и испытания приходилось прекращать.
Следующим шагом стало применение генной терапии. Для этого непосредственно в сердечную мышцу инъецировали гены, кодирующие VEGF, FGF или другие белки, предварительно включив гены в частично инактивированные вирусные частицы, которые инфицировали клетки сердца. При успешной имплантации целевые гены продуцировали факторы роста длительное время непосредственно там, где они были необходимы. Зрелые коллатерали удалось получить только в опытах на животных — возможно, потому, что у человека вирусы инфицировали слишком мало клеток сердечной мышцы.
Наконец, предпринимались попытки стимулировать образование новых коллатералей, используя зрелые стволовые клетки костного мозга или крови самого больного. Идея заключается в том, что эти клетки вырабатывают самые разные факторы роста, и, возможно, при соответствующей их комбинации будет образовываться достаточное количество коллатералей. Впрочем, здесь возникает одно затруднение: как определить, сколько инъецированных клеток сохраняют работоспособность в сердечной мышце?
Результаты ряда клинических испытаний, проведенных за последнее десятилетие на относительно небольшом числе пациентов, обнадеживают: пролеченные данным методом больные выдерживают физические нагрузки в среднем на несколько минут дольше, чем нелеченые. Что касается белковой и генной терапии, то пока никаких определенных результатов по масштабным клиническим испытаниям не получено.
Использование накопленного опыта
Казалось бы, 20 лет не очень успешных поисков эффективных способов стимуляции роста дополнительных сердечных коллатералей должны привести к выводу, что эти поиски пора прекратить. Но все мои врачи за это время только утвердились в мысли, что этого делать не надо. Настало время суммировать весь опыт, полученный нами
в данной области, и применять его более системно при каждой новой попытке.
Сегодня мы гораздо лучше понимаем, как доставить потенциальное лекарственное средство к месту назначения, чтобы получить оптимальный результат. Исторически применяются три подхода:
- введение препарата непосредственно в сердечную мышцу, откуда он распространяется между волокнами по небольшой области;
- введение его в вену в направлении, обратном току крови;
- введение в одну из коронарных артерий, по которым он попадает в сердце.
Как показали несколько исследователей, единственный способ доставки препарата в уже существующие коллатерали при параллельной стимуляции образования новых коллатералей состоит в инъецировании экспериментального средства в одну или более коронарных артерий. Уже имеющиеся коллатерали находятся слишком далеко от мест его введения в сердце или вены. Выяснено также, что кратковременное блокирование циркуляции раздуванием крошечного баллона в артерии параллельно введению лекарственного препарата повышает проницаемость стенок сосудов, что приводит к поступлению большего его количества в сердце.
Одно из самых серьезных препятствий на пути к доказательству эффективности лечения заключается в том, что не всегда получается подобрать для клинических испытаний «правильных» пациентов. Средства для расширения уже существующих коллатералей и образования новых не оказывают никакого действия на 20–30% больных, если коллатеральная система у них уже достаточно хорошо развита. Когда в испытаниях участвует много таких больных, общая картина искажается в сторону снижения эффективности.
Наиболее прецизионный на сегодня метод измерения коллатеральной циркуляции заключается во введении небольшого баллона в одну из коронарных артерий, надувании его с целью блокирования кровотока и измерении количества крови, обтекающей пораженный участок, — в основном по коллатералям. Эта процедура слишком сложна и дорогостояща для широкого применения. Другая, менее инвазивная методика пока не доведена до совершенства. Чтобы подбирать адекватных кандидатов для участия в клинических испытаниях и правильно оценить результативность лечения, нужно разработать простую стандартную процедуру измерения количества крови, циркулирующей по коллатералям.
Усвоив все уроки и приняв во внимание выводы из них, мы непременно разработаем новые способы ускорения роста сердечных коллатералей и в течение ближайших нескольких лет сможем оказывать помощь сотням тысяч больных с сердечно-сосудистыми патологиями, у которых сегодня нет альтернативы.
